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?我们进行了凝胶重塑分析,并观察到MAF显示出更密集、更复杂的F-肌动蛋白网络(图A),并且可以比CAF更大程度地收缩凝胶(图B)。
在新鲜和冷冻保存的组织中,我们观察到LM的基质硬度显着增加(图C-D)。
基质硬度与来自同一患者的样本中的COL-I、aSMA和p-MLC2表达相关(图E-G)。
?基质硬化调节EC增殖、血管生成、血管生长和分支,为了研究这种联系,我们评估了LM中的脉管系统,并观察了基质硬度和CD31血管面积之间的相关性(图H)。
当在凝胶内培养时,允许成纤维细胞重塑基质,MAFs诱导EC发芽的程度显着高于CAFs(图I-K)。
因此,MAF支持伴随局部ECM重塑的细胞因子产生血管生成。
4、肾素-血管紧张素系统抑制目标成纤维细胞
?对新鲜分离的MAF与肝源性成纤维细胞的qPCR分析显示RAS系统的所有关键成分(血管紧张素原[AGT]、肾素[REN]、血管紧张素转化酶[ACE]和AT-1[AGTR1]的表达显着增加)。
此外,MAFs表达的AGT和AGTR1水平显着高于CAFs(图L-O)。
为了表征RAS靶向对MAF功能的影响,我们在用氯沙坦(一种AT-1阻滞剂)或卡托普利(一种ACE抑制剂)治疗后进行了凝胶收缩试验。
在低浓度(氯沙坦为1mM,卡托普利为5mM)和高浓度(氯沙坦为10mM,卡托普利为50mM)时,两者都显着降低了MAF凝胶收缩(图P-R)。
5、RAS抑制降低转移基质硬度并重塑微环境
?与无高血压组和非RAS治疗组2相比,接受抗RAS药物治疗的患者组织硬度显着降低(图A-B)。
进一步评估(通过对同一患者组中的COL-1、aSMA和pMLC2染色)是否可以通过MAF激活的下调来解释转移刚度的差异。
虽然高血压与pMLC2染色的增加相关,但我们没有观察到对aSMA和COL-I的影响(图C-H)。
在所有组中,抗RAS治疗显示MAF激活和ECM沉积显着减少(图C-H)。
抗RAS药物的作用独立于特定的RAS抑制治疗。
观察到转移僵硬(不同条件±高血压±抗RAS药物)与COL-I、aSMA和p-MLC2表达之间呈正相关(图I-K),表明MAF激活水平有助于组织僵硬在LM。
总之,接受抗RAS治疗的患者显示出低肌成纤维细胞ECM特征,这解释了转移硬化的减少。
6、AT1R信号转导通过RhoA介导MAF激活
?接下来,作者想确定RAS抑制如何导致MAF激活减少。
体外用氯沙坦或卡托普利处理MAF表明LOX和COL1A1mRNA表达降低(图A-B)。
p-MLC2在RAS抑制后也显着减少(图C-D)。
氯沙坦和卡托普利治疗显着降低了ARHGEF1的酪氨酸磷酸化,并导致活性RhoA减少(图E-H)。
类似地,ARHGEF1的敲低导致p-MLC2减少,支持血管紧张素-ARHGEF1-RhoA轴在MAF中的作用(图I-J)。
总的来说,我们结果表明RAS通路抑制剂通过抑制MAF主动收缩(图K)以及减少胶原蛋白生成和交联来阻止基质硬化,从而改善肿瘤纤维化过程。
7、RAS抑制增加了贝伐单抗的抗血管生成作用
?基质硬度不受单独贝伐单抗治疗的影响(图A-B)。
在Bev-组中,与非RAS治疗的高血压患者和无高血压患者相比,抗RAS治疗导致组织硬度降低(图A,C)。
类似地,在Bev组中,在抗RAS治疗的患者中也观察到了相同的基质硬度降低(所有p<0.001)(图A,D)。
此外,抗RAS治疗组的硬度降低与特定治疗无关。
单独的贝伐单抗治疗不影响LM内的COL-I、aSMA和p-MLC2。
为了评估抗血管生成治疗(贝伐珠单抗治疗)和RAS抑制对血管系统的综合影响,我们测量了一大群CRCLM中的血管密度。
与Bev-组相比,Bev+组的血管密度显着降低了48.7%±8.2%。
然而,与非RAS、Bev+治疗相比以及与所有Bev-组。
这与使用的RAS治疗类型无关。
因此,抗RAS药物靶向组织硬度,从而影响贝伐单抗的疗效。
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